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“专利悬崖”，药企们的竞技场
2015-04-01 08:47:47 点击：
“白云山伟哥：金戈。属国家一类新药。这是广药白云山科技创新的重大成功，也是白云山大南药从市场创新向科技创新转型升级的标志。”7月30日，广药集团董事长李楚源发布的这条微博，预示着国产“伟哥”即将上市。有分析认为，美国辉瑞公司的“伟哥”（商品名“万艾可”）专利到期后，该药在中国至少一半市场将被仿制药瓜分。
从2012年到2016年底，全球将有超过600种专利药陆续到期，其中包括曾占据世界最畅销药物榜单前20名中的18种，业内人士将此现象称为“专利悬崖”。这对原研药企业是巨大的挑战，同时也给仿制药企业带来空前机遇。
专利到期，撼动全球药业格局
美国《制药经理人》杂志发布的2014年全球制药企业50强排名显示，自2002年起一直占据榜首的辉瑞首次排名第二，而以仿制药为主的以色列梯瓦公司排名第12位，印度兰伯西公司处方药销售额排名第50位。
辉瑞排名下降，与其明星药物立普妥、万艾可等专利到期，被仿制药抢占份额有关。此外，赛诺菲的波立维、礼来的再普乐、葛兰素史克的帕罗西汀、诺华的格列卫等药物也面临专利到期问题。由于目前能和这些明星药相匹敌的新药很少，不少药企处于“青黄不接”的状态。美国礼来制药董事长兼首席执行官李励达就曾表示：“专利到期对我们来说是一个重大挑战，我们能推向市场的新产品数量还偏少。”
相反，仿制药企业则对处于专利悬崖的药物虎视眈眈。万艾可在韩国的专利于2012年5月17日到期，第二天，就有28种价格仅为万艾可1/3的仿制药上市，当月万艾可销售额锐减至43%。
国内企业也提早做好了仿制药准备。早在2002年，万艾可在国内上市不久，仍处于专利纷争期时，国内就有十余家企业拿到临床试验批文，但由于专利限制，一直不能获得生产批文。其中，广药白云山在2012年与诺贝尔生理医学奖得主、“伟哥之父”弗里德·穆拉德博士签约，由其作为广药集团博士后科研工作站的指导老师，按照美国FDA要求指导进行伟哥原料药及片剂的研制。有专家预计，随着仿制药的上市，国内这类药品的售价有望降到原来的1/5。 仿制权攻防战打响
原研药企业投入了大量资金研发药物，在专利期内能垄断市场，获取大量利润，因此也不会轻易将市场份额拱手让人。
在国外，原研药和仿制药公司的争斗由来已久。前者通过各种方式不断延长专利期，后者则不断抢夺仿制权和机会。为了促进新药研发、平衡公众利益，美国在1984年通过的非专利药Hatch-Waxman法案，规范了药品专利期和仿制药的审批。国内目前对于仿制药市场也正在不断规范中。
原研药企业目前守住专利权的方法主要有几种：一是通过增加适应症，延长药品的专利期；二是扩充缓释、控释等剂型，以扩宽专利范围；三是增加其他药品成分，开发成复方制剂；四是改变给药途径，如口服改为透皮贴剂等。此外，还有很多药企和仿制药企业合作，也加入到仿制行列中，如辉瑞与海正、默克与先声都成立了合资公司。
仿制药企业也纷纷摩拳擦掌，抢夺首仿权。仅2014年上半年，国内3.1类仿制药申报就达到101个。其中，托法替布化合物专利2020年才到期，但截至6月已有9家企业申报，还有多个品种有企业提前6~8年申报。托法昔布、帕瑞替布、利伐沙班等热门种类也有5~8家企业申报。业内人士分析，由于竞争十分激烈，仿制药申报大幅提前将成为一种趋势。
除了申报时间提前，仿制药企业还大量吸收人才。一些拥有高度专业研发水平的研发人员进入国内药企，国内各大院校和研究机构的研发能力也不断提高，这些都促进了仿制药企业的发展。
模仿得越接近越有竞争力
对老百姓而言，药品专利到期，药价将大幅下降，能大大降低用药负担；但对仿制药企业来说，却意味着要开始抢占首仿权和市场份额。目前国内有实力的仿制药企业很多，如浙江华海、浙江海正、江苏恒瑞、江苏正大天晴、四川科伦，以及山东、天津的多家药企，都具备相当强的仿制实力。
面临刚刚到期的药物，要想在竞争中脱颖而出，抢占仿制药市场，需要注意以下几点。
研究原研药专利。仿制药开发前，应对其专利进行详细分析，这包括三个层次：1.化合物的专利，即核心原料药成分必须一致；2.药物晶型的专利，如溶解性和体内外代谢的差异；3.制剂工艺的专利。这就好比仿制北京烤鸭，鸭子的品种（原料药）必须一样，但烤鸭用的酱油、木炭（工艺）有专利，我们可以用其他相近的木头代替，最终做出的烤鸭口味才能基本相同。学习过程中，可能需要多次摸索，才能保证原料、口感、外观相同。这就需要仿制药企业提前做好准备。仿制药经常卷入专利纠纷，很可能与仿制药企业只关注了化学成分相同，却忽略了避开工艺专利有关。
控制质量。研究仿制药，应选择具有相应水平的临床研究单位和实验室。仿制药不仅要和原研药具备一定的生物等效性，还要保证不同批次的效果相同，质量稳定。这其中需要注意保证和原研药的规格、剂型一致。例如原研药是片剂，仿制药也应当是片剂。因为原研药企业以片剂做了很多研究，效果和副作用都已经比较清楚。规格也是如此，在国内，很多仿制药的规格要低于原研药，这会影响服药效果。剂型、给药途径都需要与原研药一致，这不仅节省了更改剂型后反复试验的成本，还能保证药效。
把握市场。原研药基本已经开拓了相应市场，但企业应当做好规划。目前国内药企的市场规划和开拓能力都很强，在竞争中应当突出特色。
抢仿审批要科学公正
仿制药企业良性竞争，有利于提高仿制药质量，降低药价，推动市场发展。原研药企业如果能通过研发新药、开拓市场等方式跨过“专利悬崖”，就会登顶山峰；仿制药企业如果能抢占市场，也能在“专利悬崖”上独树一帜。但目前仿制药市场还存在一定问题。
在国内目前有这样一个现象，一旦首个抢仿药物批准后，后面的企业审批就会较慢，可能使首仿药占有半年左右的市场。同时，首个获批的企业并不一定在技术、资金方面都准备就绪，其他有能力的企业却不能获批，将会影响企业的积极性和仿制药上市的时间。我认为，国家应当重视仿制药申报的科学性、公正性和透明性，申报仿制药不能是简单的排队，而应当同时核准申报材料的质量和内容，一旦发现虚报数据应予以取消评审，这样才能鼓励真正有实力的企业做好仿制药。
当然，药企的发展过程中，都应当注重创新，不论是以创新为主的跨国药企，还是以仿制药为主的药企。国外很多药企视创新为生命，不断研发药物，以保证企业持续发展。国内的仿制药企业也应当在发展过程中从工艺等方面加强创新能力，仿制和创新相结合。
此外，只要药品专利过期，都不能避免被仿制，这对国内药企也是一样。尤其是以化学药品为主的企业，药品的仿制难度相对较小，更应当注意保持创新精神。
（文章来源：生命时报）
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